BgScience

Проучване ролята на неврогенезата в модулаторното повлияване на консолидацията в хипокампа от норадренергичната медиация в норма и патология: нови терапевтични подходи

Емоционалната възбуда и острият стрес благоприятстват невробиологичните процеси свързани с формирането на стабилни и трайни спомени за предхождащите ги събития.
Синхронното активиране на норадренаргичната и глюкокортикоидна системи упражнява модулиращо действие по отношение на тяхното формиране и процес на дълготрайно складиране на информацията (клетъчна консолидация). Острият стрес, в резултат на неочакваните промени в околната или социалната среда, се характеризира с адаптивна реакция чрез краткотрайно увеличената секреция на кортизол при човек (кортикостерон при гризачи). За разлика от него, хроничният стрес индуцира системно увеличени нива на плазмения глюкокортикоиден хормон, което определя характерна патогенеза в мозъчни структури асоциирани с формирането на паметовите следи и абнормени поведенчески отговори известни като алостатичен свръхтовар. Независимо, че през последните години проучванията в тази насока са много интензивни, механизмите регулиращи емоционалните аспекти на паметта при различни условия не са напълно изяснени. Именно за това е необходимо задълбоченото проучване на взаимодействията между биологичните процеси и факторите на средата, които обуславят противоположния ефект върху епизодичната памет оказван от острия стрес, от една страна, и травматичния и хроничен стрес, водещи до афективни и тревожни разстройства, от друга страна.

Цел на настоящия проект е да бъде изяснена ролята на неврогенезата при процеса на консолидация в хипокампа, който е регулиран от норадренергичната и глюкокортикоидна системи в условия на остър и хроничен стрес, съответно. Фундаменталните изследвания, засягащи тази тематика са абсолютно необходими като контекстуална рамка с оглед
въвеждане на нови фармакологични подходи за облекчаване на патогенезата на афективните състояния, която включва когнитивни нарушения. Използвания в клиничната практика в Европа препарат агомелатин е антидепресант от ново поколение, с хронотропна активност, обусловена от механизма му на действие като рецепторен MT 1 и MT 2 агонист и 5-HT 2C антагонист. Литературни и наши предишни изследвания показали позитивното му влияние върху трите етапа на неврогенезата при патологии от различен вид, ни дават основание да формулираме работна хипотеза, според която този мелатонинов препарат коригира когнитивните нарушения и съпътстваната при хроничен стрес свръхгенерализация обусловена от абнормена поведенческа реакция спрямо ситуации с емоционално неутрален контекст. Изясняването на механизмите, чрез които агомелатинът оказва терапевтично действие върху когнитивните дефицити при хроничен стрес би спомогнало за разработване на психофармакологични средства, таргетиращи когнитивните дефицити при афективните и тревожните разстройства.

Планираните изследвания в настоящия проект се очаква да допринесат за получаване на важни резултати с фундаментална значимост, които ще спомогнат за придобиване на нови знания свързани с изясняване на ролята на неврогенезата в процеса на модулиране на консолидацията в хипокампа с участието на норадренергичната невромедиация и взаимодействието й с глюкокортикоидната система. Задълбочаването на познанията ни за
молекулярните механизми участващи в процесите на формиране на паметовата следа при остър и хроничен стрес би имал и транслационно значение за разработване на по-прецизни иновативни терапевтични стратегии.

Научните проблеми в проекта ще бъдат разработвани от колектив, съставен от
участници от различни институции, включително базовата организация в лицето на ИНБ-БАН и партньорската организация Медицински факултет при Тракийски университет -Стара Загора, които ще използват и приложат специфични подходи и методики за решаване на конкретни научни задачи в различни аспекти.

Участници Институт по невробиология, БАН

• Доцент, доктор, Димитринка Йорданова Атанасова-Димитрова
• Професор, доктор, Яна Димитрова Чекаларова
• Професор, доктор на медицинските науки, Николай Еленков
• Лазаров, дм
• Професор, доктор, Крикор Дикранян, дм
• Професор, доктор, Катерина Николова Георгиева
• Доцент, доктор, Павел Истилиянов Рашев
• Главен асистент, доктор, Златина Петрова Ненчовска
• Главен асистент, доктор, Деспина Ваици Пупаки
• Главен асистент, доктор, Петър Иванов Хрисчев
• Асистент Андрей Вълков Иванов, дм
• Асистент Десислава Здравкова Крушовлиева
• Асистент Петя Петкова Иванова
• Симеон Иванов Георгиев
• Богомил Павлов Пешев
• Лидия Василева Кортенска

Участници Медицински факултет, Тракийски университет – Стара Загора

• Доцент, доктор, Николай Димитров Димитров, дм
• Професор, доктор, Ивайло Стефанов Стефанов, двм
• Доцент, доктор, Люба Динева Митева
• Главен асистент, доктор, Бончо Григоров Григоров
• Асистент, доктор, Николай Владимиров Генов, дм
• Молекулярен биолог, Антония Антонова Григорова
• Професор, доктор, Спаска Ангелова Станилова

Информация за изпълнение на етап първи на проект

Наименование на конкурса:

Конкурс за финансиране на фундаментални научни изследвания – 2022 г.

Основна научна област:

Биологически науки

№ на договор:

КП-06-Н61/12 от 15.12.2022 г.

Начална и крайна дата за етапа според договора:

15.12.2022 г. – 15.06.2024 г.

Брой месеци, с които е удължен етапа, и крайна дата след удължаването:

6 месеца, 15.12.2024 г.

Заглавие на проекта:

„Проучване ролята на неврогенезата в модулаторното повлияване на консолидацията в хипокампа от норадренергичната медиация в норма и патология: нови терапевтични подходи“

Базова организация:

Институт по невробиология, Българска академия на науките

Партньорски организации:

Медицински факултет, Тракийски университет – Стара Загора

Ръководител на научния колектив (академична длъжност, научна степен, име):

Доц. д-р Димитринка Йорданова Атанасова-Димитрова

Общ размер на отпуснатото финансиране за отчитания етап:

225 000 лв. (125 000 лв. + 100 000 лв. ДМА и ДНМА)

Интернет страница на проекта (ако има такава):

https://bg-science.com/index.php/new-page/

Научни публикации по проекта:

Peshev, B., Ivanova, P., Krushovlieva, D., Kortenska, L., Atanasova, D., Rashev, P., Lazarov, N., Tchekalarova, J. (2024) Predatory Odor Exposure as a Potential Paradigm for Studying Emotional Modulation of Memory Consolidation—The Role of the Noradrenergic Transmission in the Basolateral Amygdala. International Journal of Molecular Sciences, 25(12), 6576. https://doi.org/10.3390/ijms25126576 Q1; IF (2023) 4.9; SJR 1.18

Очаквани резултати според проектното предложение (до 1 стр. в рамките на полето по-долу):

В рамките на първи етап от настоящия проект бе предвидено изпълнението на експериментална работа, комбинираща поведенчески, фармакологични, биохимични и хистологични методи, целяща да изяснят взаимодействията между ендогенната норадренергична (NA) невротрансмисия в базолатералния амигдалоиден комплекс (базолатерална амигдала) и протичащата в Gyrus dentatus на хипокампалното формирование, адултната неврогенеза, в модулиране на процесите на дълготрайното стабилизиране и съхранение (паметова консолидация) на спомените за протичащи в околната среда събития (епизодична памет). В научната литература съществуват множество проучвания, доказващи ролята на базолатералната амигдала в интеграцията на модулаторните ефекти на норадреналина и кортикостерона (кортизол при лабораторни гризачи) върху молекулярните и пластичните промени в хипокампалното формирование. Тези изследвания са в основата на съществуващата хипотеза, че базолатералната амигдала е важен компонент от невроналните кръгове, регулиращи обучителните процеси и дълготрайната памет, в частност формирането на спомени за емоционални или стресови преживявания. Същевременно, в последните десетилетия  редица експерименти, проведени от различни изследователски групи, демонстрират ролята на адултната неврогенеза, както за формирането, така и за преконфигурирането на вече съществуващите паметови трасета (енграми), водещо до забраняване на складираната от тях информация. Адултната неврогенеза е съвкупността от различни биохимични процеси, необходими за генерирането на нови нервни клетки по време на ранното онтологично развитие на индивида, но също така и след навлизането в неговата зряла възраст. При моделни животните (лабораторни гризачи) е установено, че адултната неврогенеза може да бъде стимулирана чрез излагането на животните в обогатена среда (клетки с по-голяма площ и различни обекти за изучаване и игра), аеробни упражнения и прилагането антидепресивни медикаменти или мемантин. Мотивацията зад изготвянето на експерименталната програма за първи етап бе намирането на потенциални връзки между описаните по-горе изследователски тенденции. В частност, проведената изследователска дейност имаше за цел да установи, дали допълнителното стимулиране на активността на базолатералната амигдала чрез локалното инфузиране на агонисти на бета-адренорецепторите във времевата рамка на протичане на паметовата консолидация, може да подобри динамиката на тези процеси, като същевременно направи съхранената информация по-резистентна към модулаторните ефекти на адултната неврогенеза, водещи до забравяне на дълготрайните спомени.

Членове на научния колектив

Базова организация:

Институт по невробиология, БАН

Ръководител на научния колектив

Доцент, доктор, Димитринка Йорданова Атанасова-Димитрова

Участници:

Професор, доктор, Яна Димитрова Чекаларова Професор, доктор на медицинските науки, Николай Еленков Лазаров, дм Професор, доктор, Крикор Дикранян, дм Професор, доктор, Катерина Николова Георгиева Доцент, доктор, Павел Истилиянов Рашев Главен асистент, доктор, Златина Петрова Ненчовска Главен асистент, доктор, Деспина Ваици Пупаки Главен асистент, доктор, Петър Иванов Хрисчев Асистент Андрей Вълков Иванов, дм Асистент Десислава Здравкова Крушовлиева Асистент Петя Петкова Иванова Симеон Иванов Георгиев Богомил Павлов Пешев Лидия Василева Кортенска

Партньорска организация:

Медицински факултет, Тракийски университет – Стара Загора

Участници:

Доцент, доктор, Николай Димитров Димитров, дм Професор, доктор, Ивайло Стефанов Стефанов, двм Доцент, доктор, Люба Динева Митева Главен асистент, доктор, Бончо Григоров Григоров Асистент Николай Владимиров Генов, дм Молекулярен биолог, Антония Антонова Григорова Професор, доктор, Спаска Ангелова Станилова

Постигнати резултати от изпълнението на проекта и кратък анализ на тяхната приложимост (до 1 стр. в рамките на полето по-долу)

В контраст с повечето налични проучвания на дадената научна проблематика, които използват фармакологични методи, за да стимулират или инхибират норадреналиновата невротрансмисия в базолатералната амигдала (BLA), проведените от нас поведенчески експерименти бяха базирани на използването на екологичен и естествен стресоген, способен да повиши ендогенната секреция на катехоламинергични невромодулатори в структурата. Дизайнът на тези поведенчески изследвания съчетаваше използването на ниско-емоционалния паметов тест за лабораторни гризачи, object-location task (OLT), с последващо краткотрайно излагане на лабораторните животни на естествен кайромон, какъвто е 2-фенилетиламинът, съдържащ се в екстракта от урината на хищния вид Canis latrans (койот). Целта на този многокомпонентен дизайн бе да се провери, дали повишаването на норадреналина (NA) в BLA след излагане на стресогена, подобрява запаметяването (консолидацията) на информацията от предходната нискоинтензивна паметова задача и дали директното блокиране на NA невротрансмисия чрез инфузирането на селективния бета-адренорецепторен антагонист пропранолол в структурата, може да предотврати подобен ползотворен модулаторен ефект. Втората част от изследователската работа бе свързана със същинското проучване на връзката между модулаторните ефекти на адултната неврогенеза и норадренергичната невротрансмисия в базолатералната амигдала. Целим да установим дълготрайния ефект на емоционална модулация върху паметовите процеси и възможността активността на BLA по време на консолидацията да води до формирането на качествено различни паметови трасета в хипокампалното формирование, характеризиращи се с повишена устойчивост към въведените от адултната неврогенеза промени в общата функционалност на структурата в периода след приключване на запаметяването на информацията за конкретно събитие в средата. Дизайнът на изследванията е базиран на използването на поведенчески тест, съставен от две фази, познат като контекстуално обуславяне на страха (contextual fear conditioning – CFC). CFC е поведенческа парадигма, при която животното създава асоциативна връзка между обкръжаващата го среда и негативен емоционален стимул (безвреден електрически импулс). За целите на нашия експеримент използвахме нискоинтензивна версия на теста (електрически импулси със сила от 0.3mA), която бе коплирана с последваща инфузия на бета-адренорецепторен агонист (кленбутерол) в BLA, свързана с изкуственото удължаване на активността на BLA във времевия период след приключване на обучителната фаза на поведенческата парадигма. В следващите 27 дни животните се поставят в обогатена среда, като два дни след протичането на обучителния етап се инжектират с мемантин (антагонист на глутаматергичните NMDA рецептори). След изтичане на периода от 27 дни, бе проведена тестовата част от избраната поведенческа парадигма. Животните биват поставени повторно в CFC клетката без да бъде генериран електрически импулс, като чрез софтуерната програма се измерва времето, през което животното стой в абсолютно неподвижна позиция, в рамките на 5 минути. Липсата на моторна активност е защитно поведение, което е обвързано с очакването на животно за протичане на негативни за него последствия и се смята, че е мотивирано от неговия предходен опит в дадена среда.